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Le proteine ​​spike SARS-CoV-2 interrompono la barriera emato-encefalica, secondo una nuova ricerca

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Potenziale aumento del rischio di danno neurologico nei pazienti COVID-19

 Le proteine spike SARS CoV 2 interrompono la barriera emato encefalica secondo una nuova ricerca

Una nuova ricerca mostra che le proteine ​​spike che estrudono da SARS-CoV-2 promuovono risposte infiammatorie sulle cellule endoteliali che formano la barriera emato-encefalica. Lo studio mostra che le proteine ​​spike SARS-CoV-2 possono far sì che questa barriera diventi "permeabile", interrompendo potenzialmente le delicate reti neurali all'interno del cervello.

Come una chiave, SARS-CoV-2, il virus che causa la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), si attacca a molecole specifiche sulla superficie della cellula ospite, aprendo le porte all'interno della cellula.L'ingresso virale nelle cellule ospiti innesca una prodigiosa risposta immunitaria. Gran parte di questa battaglia è condotta all'interno dei polmoni, il che spiega perché molti pazienti ricoverati con COVID-19 hanno gravi sintomi respiratori.

I sintomi respiratori, tuttavia, sono solo una parte della storia. Prove crescenti indicano che l'infiammazione dei vasi sanguigni ha un impatto cruciale sulla gravità del COVID-19. Inoltre, ovunque dal 30 all'80% dei pazienti manifesta sintomi neurologici, tra cui vertigini, mal di testa, nausea e perdita di concentrazione.

Questi sintomi suggeriscono che SARS-CoV-2 colpisce anche le cellule del sistema nervoso centrale.

Sebbene non ci siano ancora prove che il virus invada il cervello, un nuovo lavoro degli scienziati della Lewis Katz School of Medicine della Temple University mostra che le proteine ​​spike che estrudono da SARS-CoV-2 promuovono risposte infiammatorie sulle cellule endoteliali che formano il barriera emato-encefalica.

Lo studio, pubblicato nel numero di dicembre della rivista Neurobiology of Disease, è il primo a dimostrare che le proteine ​​spike SARS-CoV-2 possono far sì che questa barriera diventi "permeabile", interrompendo potenzialmente le delicate reti neurali all'interno del cervello.

"Studi precedenti hanno dimostrato che SARS-CoV-2 infetta le cellule ospiti utilizzando le sue proteine ​​spike per legarsi all'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) sulla superficie della cellula ospite", ha spiegato Servio H. Ramirez, PhD, Professore di Patologia e Laboratorio Medicina presso la Lewis Katz School of Medicine della Temple University e ricercatore principale del nuovo studio.

L'ACE2 è espresso sulle cellule endoteliali, che formano il rivestimento interno dei vasi sanguigni, e svolge un ruolo centrale nel mediare le diverse funzioni del sistema cardiovascolare.

Secondo il dottor Ramirez, "poiché l'ACE2 è un importante bersaglio di legame per SARS-CoV-2 nei polmoni e nel sistema vascolare di altri organi del corpo, i tessuti che si trovano dietro il sistema vascolare, che ricevono sangue dai vasi colpiti, sono a rischio di danni dal virus. "

Non è chiaro, tuttavia, se l'ACE2 sia presente anche nel sistema vascolare cerebrale o se la sua espressione cambi in condizioni di salute che peggiorano il COVID-19, come l'ipertensione.

Per scoprirlo, il team ha iniziato esaminando il tessuto cerebrale umano post-mortem per l'espressione vascolare di ACE2, utilizzando tessuti di individui senza condizioni di salute sottostanti e di individui in cui erano stati stabiliti ipertensione e demenza.

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Le analisi hanno mostrato che ACE2 è infatti espresso attraverso i vasi sanguigni nella corteccia frontale del cervello ed è significativamente aumentato nel sistema vascolare cerebrale delle persone con una storia di ipertensione o demenza.

I ricercatori hanno quindi studiato gli effetti della proteina spike SARS-CoV-2 sulle cellule endoteliali del cervello in modelli di colture cellulari. L'introduzione della proteina spike, in particolare una porzione denominata subunità 1, ha prodotto cambiamenti sostanziali nella funzione di barriera endoteliale che hanno portato a una diminuzione dell'integrità della barriera.

I ricercatori hanno anche scoperto le prove che la subunità 2 della proteina spike SARS-CoV-2 può avere un impatto diretto sulla funzione della barriera emato-encefalica.

"Questo è importante perché, a differenza della subunità 1, la subunità 2 della proteina spike non si lega all'ACE2, il che significa che potrebbe verificarsi una violazione della barriera emato-encefalica in modo indipendente dall'ACE2", ha spiegato il collega postdoctoral and first autore del nuovo rapporto Tetyana P. Buzhdygan, PhD.

Il team del dott. Ramirez ha studiato ulteriormente gli effetti delle proteine ​​spike SARS-CoV-2 su costrutti microfluidici di ingegneria tessutale progettati per imitare un capillare del cervello umano.

"I modelli microfluidici di ingegneria tessutale consentono la ricapitolazione della citoarchitettura 3D e delle forze meccaniche causate dal movimento del fluido, a cui il sistema vascolare è continuamente esposto", ha affermato Allison M. Andrews, PhD, Assistente Professore presso il Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio a LKSOM e un coautore del rapporto.

Gli esperimenti hanno mostrato che il legame della subunità proteica spike 1 ha aumentato la permeabilità della barriera nei costrutti simili a vasi ingegnerizzati.

"I nostri risultati supportano l'implicazione che SARS-CoV-2, o le sue proteine ​​spike che circolano nel flusso sanguigno, potrebbero causare la destabilizzazione della barriera emato-encefalica nelle regioni chiave del cervello", ha detto il dottor Ramirez.

"La funzione alterata di questa barriera, che normalmente mantiene gli agenti nocivi fuori dal cervello, aumenta notevolmente la possibilità di neuroinvasione da parte di questo patogeno, offrendo una spiegazione per le manifestazioni neurologiche sperimentate dai pazienti COVID-19".

Gli effetti a lungo termine della funzione alterata della barriera ematoencefalica in presenza di SARS-CoV-2 non sono noti.

Inoltre, come ha spiegato il dottor Buzhdygan, "il sistema vascolare cerebrale è estremamente ramificato, quindi anche una piccola quantità di neuroinfiammazione può essere molto dannosa".

Sulla base delle osservazioni del team sull'espressione di ACE2 nel cervello, questo danno neurologico potrebbe essere esteso nei pazienti COVID-19 con condizioni di salute preesistenti in cui il sistema vascolare ha già subito una certa quantità di lesioni.

Inoltre, non è noto se il virus possa effettivamente entrare nei neuroni o nelle cellule gliali che si trovano oltre la barriera.

"Il genoma virale non è stato ancora trovato negli specifici tipi di cellule del cervello", ha osservato il dottor Ramirez. "I prossimi passi nel nostro lavoro sono la ricerca di copie virali genomiche in diverse parti del cervello utilizzando materiale di autopsia da casi COVID-19 e di indagare la capacità del patogeno di neuroinvadere utilizzando colture cellulari e costrutti di ingegneria tissutale".

 

 Reference:

  • Tetyana P. Buzhdygan, Brandon J. DeOre, Abigail Baldwin-Leclair, Trent A. Bullock, Hannah M. McGary, Jana A. Khan, Roshanak Razmpour, Jonathan F. Hale, Peter A. Galie, Raghava Potula, Allison M. Andrews, Servio H. Ramirez. The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood–brain barrier. Neurobiology of Disease, 2020; 146: 105131 DOI: 10.1016/j.nbd.2020.105131

 

 


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