Un primato scientifico: come gli psichedelici si legano al recettore delle cellule bersaglio
Per la prima volta, gli scienziati spiegano la struttura ad alta risoluzione di questi composti quando sono attivamente legati al recettore della serotonina 5-HT2A.
Questa scoperta sta già portando all'esplorazione di composti più precisi che potrebbero eliminare le allucinazioni ma avere comunque forti effetti terapeutici. La psilocibina - il composto psichedelico nei funghi - ha già ottenuto lo status di svolta dalla FDA per curare la depressione.
Farmaci psichedelici come l'LSD, la psilocibina e la mescalina causano allucinazioni gravi e spesso di lunga durata, ma mostrano un grande potenziale nel trattamento di gravi condizioni psichiatriche, come il disturbo depressivo maggiore.
Per indagare a fondo questo potenziale, gli scienziati devono sapere come questi farmaci interagiscono con le cellule cerebrali a livello molecolare per causare i loro drammatici effetti biologici. Gli scienziati dell'UNC-Chapel Hill e di Stanford hanno appena compiuto un grande passo in quella direzione
Per la prima volta, gli scienziati del laboratorio UNC di Bryan L. Roth, MD, PhD e il laboratorio di Stanford di Georgios Skiniotis, PhD, hanno risolto la struttura ad alta risoluzione di questi composti quando sono attivamente legati alla serotonina 5-HT2A recettore (HTR2A) sulla superficie delle cellule cerebrali.
Questa scoperta, pubblicata su Cell, sta già portando all'esplorazione di composti più precisi che potrebbero eliminare le allucinazioni ma avere comunque forti effetti terapeutici.
"Milioni di persone hanno assunto questi farmaci in modo ricreativo, e ora stanno emergendo come agenti terapeutici", ha detto l'autore co-senior Bryan L. Roth, MD, PhD, il Professore Distinto di Farmacologia presso l'Università della North Carolina School of Medicine di Michael Hooker .
"Ottenere questo primo assaggio di come agiscono a livello molecolare è davvero importante, una chiave per capire come funzionano. Data la notevole efficacia della psilocibina per la depressione (negli studi di Fase II), siamo fiduciosi che i nostri risultati accelereranno la scoperta di antidepressivi ad azione rapida e potenzialmente nuovi farmaci per trattare altre condizioni, come ansia grave e disturbo da uso di sostanze ".
Gli scienziati ritengono che l'attivazione di HTR2A, che si esprime a livelli molto alti nella corteccia cerebrale umana, sia la chiave per gli effetti dei farmaci allucinogeni.
"Quando vengono attivati, i recettori provocano l'attivazione dei neuroni in modo asincrono e disorganizzato, immettendo rumore nel sistema cerebrale", ha detto Roth, che tiene un appuntamento di facoltà congiunta presso l'UNC Eshelman School of Pharmacy.
"Pensiamo che questo sia il motivo per cui questi farmaci causano un'esperienza psichedelica. Ma non è affatto chiaro come questi farmaci esercitino le loro azioni terapeutiche".
Nello studio attuale, il laboratorio di Roth ha collaborato con Skiniotis, un biologo strutturale presso la Stanford University School of Medicine.
"Una combinazione di diversi progressi diversi ci ha permesso di fare questa ricerca", ha detto Skiniotis. "Una di queste è la migliore e più omogenea preparazione delle proteine recettrici. Un'altra è l'evoluzione della tecnologia della microscopia crioelettronica, che ci permette di visualizzare complessi molto grandi senza doverli cristallizzare".
Roth attribuisce al primo coautore Kuglae Kim, PhD, un borsista post-dottorato nel suo laboratorio, di aver esplorato costantemente vari metodi sperimentali per purificare e stabilizzare i delicatissimi recettori della serotonina.
"Kuglae è stato fantastico", ha detto Roth. "Non sto esagerando quando dico che ciò che ha realizzato è tra le cose più difficili da fare. In tre anni in un processo deliberato, iterativo e creativo, è stato in grado di modificare leggermente la proteina serotonina in modo che potessimo ottenere quantità sufficienti di una proteina stabile da studiare ".
Il team di ricerca ha utilizzato il lavoro di Kim per rivelare la prima struttura cristallografica a raggi X dell'LSD legata all'HTR2A.
È importante sottolineare che i ricercatori di Stanford hanno quindi utilizzato il cryo-EM per scoprire le immagini di un prototipo di allucinogeno, chiamato 25-CN-NBOH, legato insieme all'intero complesso recettoriale, inclusa la proteina effettrice Gαq.
Nel cervello, questo complesso controlla il rilascio di neurotrasmettitori e influenza molti processi biologici e neurologici.
L'immagine cryo-EM è come una mappa del complesso, che Kim ha usato per illustrare l'esatta struttura di HTR2A a livello di amminoacidi, i mattoni di base delle proteine come i recettori della serotonina.
Roth, psichiatra e biochimico, guida il programma di screening dei farmaci psicoattivi, finanziato dal National Institute of Mental Health. Questo dà al suo laboratorio l'accesso ai farmaci allucinogeni per scopi di ricerca.
Normalmente, questi composti sono difficili da studiare in laboratorio perché sono regolamentati dalla Drug Enforcement Agency come farmaci Schedule 1.
Roth e colleghi stanno ora applicando i loro risultati alla scoperta di farmaci basati sulla struttura per nuove terapie. Uno degli obiettivi è scoprire potenziali candidati che potrebbero essere in grado di offrire benefici terapeutici senza gli effetti psichedelici.
"Più comprendiamo come questi farmaci si legano ai recettori, meglio capiremo le loro proprietà di segnalazione", dice Skiniotis. "Questo lavoro non ci fornisce ancora il quadro completo, ma è un pezzo abbastanza grande del puzzle".
Reference:
Kuglae Kim, Tao Che, Ouliana Panova, Jeffrey F. DiBerto, Jiankun Lyu, Brian E. Krumm, Daniel Wacker, Michael J. Robertson, Alpay B. Seven, David E. Nichols, Brian K. Shoichet, Georgios Skiniotis, Bryan L. Roth. Structure of a Hallucinogen-Activated Gq-Coupled 5-HT2A Serotonin Receptor. Cell, 2020; 182 (6): 1574 DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.024
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