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L'influenza della romidepsina sui deficit sociali dell'ASD

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Usando un meccanismo epigenetico, la romidepsina, un farmaco antitumorale, ha ripristinato l'espressione genica e alleviato i deficit sociali nelle cavie di laboratorio che presentavano una sintomatologia molto simile a quella presente negli individui con disturbo dello spettro autistico (o ASD).

 romidepsinaUna nuova ricerca ha rivelato che potrebbe essere possibile utilizzare un singolo composto per alleviare i sintomi comportamentali del disturbo dello spettro autistico prendendo di mira alcuni gruppi di geni coinvolti nella malattia.

La ricerca ha dimostrato che un trattamento breve con una dose molto bassa di romidepsina, un farmaco antitumorale, ripristinava, pur se in modo sostenuto, i deficit sociali nei modelli animali che presentavano sintomi tipici di autismo.

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Di tutte le sfide che accompagnano una diagnosi di disturbo dello spettro autistico (ASD), le difficoltà sociali sono tra le più devastanti. Attualmente non esiste alcun trattamento per questo sintomo primario dell’ASD. Una nuova ricerca presso l'Università di Buffalo ha provato per la prima volta che potrebbe essere possibile utilizzare un singolo composto per alleviare i sintomi comportamentali prendendo di mira gruppi di geni coinvolti nella malattia.

La ricerca, da poco pubblicata sul Nature Neuroscience, ha dimostrato che un breve trattamento con una dose molto bassa di romidepsina, un farmaco antitumorale approvato dalla Food and Drug Administration, ha ripristinato in modo sostenuto i deficit sociali delle cavie di laboratorio analizzate per lo studio.

Il trattamento di tre giorni ha invertito i deficit sociali nei topi carenti di un gene chiamato Shank 3, un importante fattore di rischio per l'ASD. Questo effetto è durato per tre settimane, passando dal periodo giovanile alla tarda adolescenza, uno stadio critico di sviluppo delle abilità sociali e comunicative. Ciò equivale a diversi anni negli esseri umani, suggerendo che gli effetti di un trattamento simile potrebbero potenzialmente durare a lungo, hanno affermato i ricercatori.

Effetto profondo e prolungato

"Abbiamo scoperto un piccolo composto di molecole che mostra un profondo e prolungato effetto sui deficit sociali tipici dell’autismo senza evidenti effetti collaterali, mentre molti composti attualmente usati per trattare una varietà di malattie psichiatriche non hanno mostrato la stessa efficacia terapeutica", ha detto Zhen Yan, PhD, professoressa del Dipartimento di Fisiologia e Biofisica della Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences di UB, ed autrice dello studio.

L’attuale studio è basato su una precedente ricerca del 2015. Tale ricerca rivelò come la perdita di Shank 3 tendeva sconvolgere le comunicazioni neuronali influenzando la funzione del recettore NMDA (n-metil-D-aspartato), un attore fondamentale nella regolazione della cognizione e delle emozioni, in particolar modo per i deficit sociali comuni nell'ASD.

Grazie al nuovo studio, gli scienziati dell'UB scoprirono che potevano invertire quei deficit sociali con una dose molto bassa di romidepsina, la quale, ripristinava l'espressione e la funzione genica usando un meccanismo epigenetico, in cui i cambiamenti genetici venivano causati da influenze diverse dalle sequenze di DNA. La Dottoressa Yan osservò, inoltre, che gli studi di genetica umana suggerivano probabilmente che le anomalie epigenetiche tendono svolgere un ruolo importante nell'ASD.

Per perseguire questi risultati promettenti, la Yan decise di fondare una società di startup chiamata ASDDR.

Epigenetica nell'ASD

“Molte delle mutazioni nell'ASD, derivano da fattori di rimodellamento della cromatina, che sono coinvolti nel cambiamento dinamico della struttura della cromatina, il complesso di materiale genetico nel nucleo cellulare che si condensa in cromosomi” , ha spiegato l’autrice dello studio.

"L'estesa sovrapposizione dei geni a rischio per l'autismo e il cancro, molti dei quali sono fattori di rimodellamento della cromatina, supporta l'idea di riproporre i farmaci epigenetici usati nel trattamento dei tumori come trattamenti mirati per l'autismo", ha affermato la Dottoressa Yan.

Lei ed i suoi colleghi sapevano che i regolatori della cromatina - che controllano il modo in cui il materiale genetico accede al macchinario trascrizionale di una cellula - erano fondamentali per trattare i deficit sociali dell'ASD, ma la sfida era sapere come influenzare i fattori di rischio chiave in una volta sola.

"L'autismo comporta la perdita di così tanti geni", ha spiegato la Yan. "Per salvare i deficit sociali, un composto deve interessare un numero di geni coinvolti nella comunicazione neuronale".

Per fare ciò, il team si è rivolto a un tipo di rimodellatore della cromatina chiamato modificatore dell'istone. Esso, modifica le proteine chiamate istoni che aiutano a organizzare il materiale genetico nel nucleo in modo che l'espressione genica possa essere regolata. Poiché molti geni sono alterati nell'autismo, gli scienziati dell'UB sapevano che un modificatore dell'istone poteva essere efficace.

Il rilascio (o loosening up) di cromatina

In particolare, i ricercatori erano interessati all'istone deacetilasi (HDAC), una famiglia di modificatori degli istoni che sono coinvolti in modo critico nel rimodellamento della struttura della cromatina e nella regolazione trascrizionale dei geni target presi di mira.

"Nell’autismo, l’HDAC2 è anormalmente alto, il che rende la cromatina nel nucleo molto salda, impedendo al materiale genetico di accedere al macchinario trascrizionale che deve essere espresso", ha commentato la Dottoressa Yan. "Una volta che l'HDAC2 è sovraregolata, riduce i geni che non dovrebbero essere soppressi e ciò porta a cambiamenti comportamentali”

Ma il farmaco antitumorale, la romidepsina, un potente inibitore dell'HDAC, ha abbassato gli effetti dell'HDAC2, consentendo di esprimere normalmente i geni coinvolti nella segnalazione neuronale.

"L'inibitore HDAC scioglie la cromatina densamente impacchettata in modo che il macchinario trascrizionale acceda all'area del promotore dei geni, che quindi possono essere espressi", ha continuato la Yan.

L'effetto di recupero sull'espressione genica era molto diffuso. Quando Yan e i suoi coautori condussero uno screening dell'intero genoma al  Genomics and Bioinformatics Core presso il UB’s New York State Center of Excellence in Bioinformatics and Life Sciences, scoprirono che la romidepsina aveva ripristinato la maggior parte degli oltre 200 geni soppressi nel modello animale autistico da loro utilizzato.

"Il vantaggio di essere in grado di regolare un insieme di geni identificati come fattori chiave per il rischio di autismo può spiegare l'efficacia forte e duratura di questo agente terapeutico per l'autismo", hanno spiegato gli studiosi. Future ricerche dovranno continuare a concentrarsi sulla scoperta e sullo sviluppo di agenti terapeutici sempre nuovi e migliori per l'autismo così come per altri disturbi.

Tratto da Science Daily

 

(Traduzione e adattamento a cura della Dottoressa Emanuela Torrente)

 

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Tags: autismo news di psicologia romidepsina ASD deficit sociali

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