La psicoterapia può “riparare” i danni al DNA?

La reversibilità dei processi di rottura del DNA attraverso la psicoterapia, in individui con Disturbo post-traumatico da stress, indica chiaramente che esiste effettivamente una possibilità di ridurre non solo il peso psicologico della malattia mentale, ma anche gli effetti biologici a lungo termine e potenzialmente letali associati a tale disturbo.

Precedenti ricerche hanno rivelato un’associazione tra stress traumatico e incremento del rischio per lo sviluppo di numerosi disturbi, incluso il cancro.

Ad un livello molecolare, lo stress può incrementare il processo di carcinogenesi, ossia la trasformazione di cellule normali in cellule cancerose, attraverso una mutazione del materiale genetico che risulta danneggiato e che altera i meccanismi di riparazione del DNA.

All’interno del presente studio i ricercatori hanno valutato la rottura del DNA nelle cellule sanguigne periferiche mononucleate, ossia quelle cellule del sangue meglio conosciute come monociti o leucociti in soggetti con Disturbo Post-Traumatico da Stress (DPTS) e misurato la capacità cellulare di riparare i singoli filamenti rotti di DNA dopo un’esposizione a radiazioni ionizzanti X, i cosiddetti raggi X.

Hanno successivamente valutato l’effetto della psicoterapia sia sulla rottura che sulla riparazione del DNA.

Eventi di vita traumatici possono dar vita al disturbo post traumatico da stress, che è caratterizzato dalla presenza di ricordi intrusivi dell’evento traumatico, ipervigianza, ed evitamento di tutti quegli stimoli associati al trauma.

Nel nuovo Manuale Statistico e Diagnostico dei Disturbi Mentali (DSM-5), il cluster dei sintomi evitanti è stato suddiviso in “persistente evitamento di stimoli associati al trauma e attenuazione della responsività generale” e un nuovo cluster sintomatico in cui si fa riferimento alle “alterazioni negative nella sfera cognitiva e dell’umore”.

L’esperienza traumatica e il disturbo post-traumatico da stress sono associati con un invecchiamento prematuro delle cellule del sistema immunitario, del plasma sanguigno e del DNA estratto tramite tamponi boccali, determinando una maggiore morbidità fisica e spesso elevata mortalità per numerosi disturbi, incluso il cancro.

Un sistema ben consolidato regola il danno al DNA attraverso il recettore adrenergico β2, stimolato dalle catecolamine beta adrenergiche.

Nel caso di un evento particolarmente traumatico, lo stress può aumentare il danno al DNA e compromettere i meccanismi di riparazione di quest’ultimo, attraverso una disregolazione dei glucocorticoidi e delle catecolamine, come osservato in individui con Disturbo post-traumatico da stress.

Per maggiore chiarezza le catecolamine sono composti chimici idrosolubili, legate in buona parte alle proteine del plasma, cosicchè circolano nel sangue.

Quelle più importanti sono l’adrenalina (epinefrina), la noradrenalina (norepinefrina) e la dopamina. Proprio come gli ormoni vengono rilasciate dalla ghiandole surrenali in situazioni di stress psicologico o cali di glicemia.

Nei leucociti umani, per esempio, l’epinefrina induce un’interruzione nei filamenti di DNA, ed è stato riscontrato che elevati livelli di cortisolo nelle urine è associato con un incremento dei danni del DNA.

Inoltre, l’esposizione in vitro dei fibroblasti murini 3T3 (cellule eucariotiche che vengono comunemente coltivate in vitro) al cortisolo, adrenalina o noradranalina aumenta di ben 5 volte i danni al DNA e interferisce con i meccanismi di riparazione di quest’ultimo.

A tal proposito, gli individui con disturbo post traumatico da stress mostrano un incremento costante dello stato infiammatorio. Analogamente, la depressione è stata legata ad un maggior danno dello stress ossidativo sul DNA..

Le citochine pro-infiammatorie sono infatti associate ad un’eccessiva produzione di ossido nitrico, causando danni al DNA e inibendone la riparazione.

In sintesi, gli ormoni dello stress e le citochine pro-infiammatoria possono indurre danni al DNA e modificarne i processi di riparazione in individui con Disturbo post traumatico da stress.

Il danno al DNA e l’instabilità genomica non sono gli unici elementi favorenti la carcinogenesi, ma sono anche associati all’invecchiamento organico e cellulare.

Questo supporta l’ipotesi che uno stato di infiammazione cronica è associato ad un aumentato rischio di mutazioni, cancerogenesi e invecchiamento patologico.

Da un punto di vista psicologico, la letteratura ha evidenziato che il trattamento focalizzato sul trauma è efficace nella riduzione dei sintomi del disturbo post-traumatico da stress.

La Terapia dell’Esposizione Narrativa è basata invece sui principi delle attuali teorie neurocognitive del disturbo post- traumatico da stress, con l’obiettivo di prendere in trattamento vittime di violenza organizzata o domestica con forme severe di disturbo post-traumatico da stress.

All’interno di questa terapia, il paziente costruisce una narrazione cronologica della sua vita con l’assistenza del terapeuta, focalizzandosi sulle esperienze traumatiche. L’obiettivo di questa procedura è trasformare i ricordi generalmente frammentati dell’esperienza traumatica in una narrazione coerente.

L’efficacia di questa terapia in soggetti con Disturbo post-traumatico da stress è stata dimostrata in diversi trial clinici controllati randomizzati.

Tuttavia, si conosce ancora poco circa l’impatto del trattamento psicoterapeutico sulle alterazioni biologiche di tale disturbo.

Alcuni studi si sono focalizzati sui cambiamento endocrinologici, ma i risultati rimasero inconsistenti in quanto si osservò sia un incremento che decremento di cortisolo successivamente al trattamento psicoterapeutico.

Altri studi hanno invece dimostrato un decremento dell’attività cardiaca e della pressione sanguigna, nonché un cambiamento nell’attività delle strutture cerebrali frontali e nell’amigdala in seguito ad un trattamento specifico e focalizzato sul trauma.

Ad oggi però, non si sa nulla su come la psicoterapia possa cambiare i livelli alterati delle catecolamine e citochine, così come possa danneggiare o riparare il DNA nel Disturbo post-traumatico da stress.

Lo scopo del presente studio è quindi quello di studiare gli effetti dello stress traumatico e della psicoterapia sul danno e riparazione del DNA, per cercare di comprendere se il cambiamento nella sintomatologia del disturbo attraverso il trattamento possa svolgere un effetto di mediazione sul DNA.

Sono stati pertanto effettuati due studi: nel primo studio, sono stati analizzati i processi di danneggiamento e riparazione del DNA in 65 partecipanti di cui 34 con Disturbo post-traumatico da stress e 31 di controllo.

Del gruppo di controllo 11 soggetti non avevano il disturbo ma erano stati esposti ad un trauma, i restanti 20 non presentavano né il disturbo né l’esposizione al trauma.

Gli individui con disturbo post-traumatico da stress (23 uomini e 11 donne) erano rifugiati con una storia di guerra ed esperienze di torture. L’82% di questi soggetti presentava un comorbidità con il Disturbo depressivo maggiore.

Del gruppo di controllo, gli 11 senza diagnosi di disturbo post traumatico da stress ma con esposizione al trauma, erano anche rifugiati.

Lo studio è stato condotto presso il Center of Excellence for Psychotraumatology e il Molecular Toxilogy Laboratory, presso la University of Konstanz, in Germania.

Tra gli strumenti sono state effettuate delle interviste psico-diagnostiche, condotte da psicologi esperti nel campo del trauma, con l’aiuto di alcuni interpreti liddove fosse necessario. Tutti i partecipanti sono stati sottoposti alla medesima intervista.

Gli eventi traumatici, la diagnosi del disturbo post traumatico da stress, e la gravità dei sintomi sono stati valutati con la Clinician-Admistered PTSD Scale (CAPS).

La Vivo Checklist, è stata utilizzata per indagare quegli eventi di guerra, detenzione e torture. I sintomi depressivi sono stati invece quantificati con la Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) e altri potenziali disturbi mentali sono stati valutati con la Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI).

Per quanto riguarda invece l’analisi del danno e riparazione del DNA sono stati raccolti dei campioni di sangue alle 10 del mattino. Sono stati analizzati per rivelare l’eventuale presenza di epatite o infezioni da HIV e successivamente trasferiti, in totale sicurezza, al laboratorio di tossicologia molecolare.

Brevemente, le cellule sono state lisate, ossia demolite attraverso una rottura della membrana per analizzarne il suo contenuto, che prende appunto il nome di lisato, e valutata la rottura del DNA presenti in queste cellule.

Il processo alcalino viene arrestato attraverso un’incubazione per un certo periodo di tempo ad una temperatura definita, e la quantità di DNA a doppia elica viene misurato tramite la Sybr –Fluorescenza verde.

Una diminuzione dell’intensità della fluorescenza verde indica un più alto numero di rotture dei filamenti di DNA.

Gli autori hanno effettuato successivamente uno studio pilota in cui i partecipanti erano 4 soggetti con Disturbo post-traumatico da stress e 4 soggetti volontari in buona salute e valutato le differenze nei processi di riparazione del DNA.

È emersa una differenza clinica rilevante: la rottura dei filamenti di DNA dovuta all’esperienza traumatica e stressante era paragonabile a quella di soggetti sopravvissuti alla bomba atomica.

Dall’analisi dei risultati di questo primo studio è emerso che la rottura dei filamenti di DNA differiva significativamente tra i diversi gruppi, con una maggiore rottura nei soggetti con Disturbo post-traumatico da stress e soggetti esposti ad un trauma, rispetto al gruppo di controllo.

È emersa altresì un’interazione “Gruppo × Tempo” nella riparazione del DNA: vi era una maggiore riparazione del DNA dopo 90 minuti nei soggetti esposti al trauma e con Disturbo post-traumatico da stress rispetto al gruppo di controllo.

Sulla base di questo risultato i ricercatori hanno progettato un esperimento di follow-up per valutare se la presenza di maggiori rotture al DNA, come osservato in soggetti esposti al trauma o con Disturbo post-traumatico da stress, determina un livello più elevato di riparazione del DNA.

Per fare questo sono stati reclutati 4 giovani volontari in buona salute che sono stati sottoposti ad un’esposizione crescente ai raggi X volta a simulare una maggiore rottura dei filamenti di DNA per verificare se questa fosse associata ad una accelerata riparazione del DNA: dai risultati è emersa un’ulteriore interazione “Dose × Tempo”, ossia che ad una maggiore rottura del DNA è associata un’accelerata riparazione dello stesso.

Nel secondo studio si è invece indagato l’impatto della psicoterapia sulla rottura e riparazione del DNA in 38 soggetti con Disturbo post traumatico da stress.

I partecipanti sono stati poi assegnati in maniera casuale ad una condizione di trattamento o inseriti in una lista d’attesa di controllo.

La terapia d’esposizione narrativa, enunciata nella parte introduttiva dell’articolo, comprendeva 12 sessioni della durata di circa 4 mesi. I terapeuti erano 12, tutti psicologi clinici, impiegati presso il Centro di Eccellenza in Psicotraumatologia di Costanza, e specializzati nella terapia del trauma così come nella Terapia di esposizione narrativa.

Le sessioni terapeutiche erano registrate, recensite e sbobinate successivamente.

Il periodo di attesa per i soggetti assegnati alla lista di controllo era di otto mesi, e durante questo lasso di tempo non effettuavano alcun intervento psicoterapeutico. Per questo gruppo di soggetti fu effettuata solo una valutazione iniziale.

La prima analisi post-test fu effettuata quattro mesi dopo la fine del trattamento di Terapia d’esposizione narrativa e otto mesi dopo per i soggetti assegnati alla lista di controllo.

Ovviamente quest’ultimo gruppo, ricevette comunque un trattamento psicoterapico dopo il periodo di attesa, ma per ragioni etiche associate alla ricerca non erano più disponibili per un corrispondente follow-up.

Da un punto di vista socio-demografico, gli autori sottolineano che i gruppi si presentavano simili sia da un punto di vista socio-demografico che nelle caratteristiche cliniche prima del trattamento.

Per quanto concerne la gravità dei sintomi associata al Disturbo post-traumatico da stress, questa non differiva tra i due gruppi.

Il trattamento ha determinato però una riduzione significativa nei sintomi del Disturbo post-traumatico da stress solo nel gruppo assegnato alla Terapia d’esposizione narrativa.

Prima del trattamento tutti i partecipanti allo studio soddisfavano i criteri per il Disturbo post-traumatico da stress; 4 mesi dopo l’intervento, 8 partecipanti del gruppo assegnati al trattamento erano “guariti” dal disturbo, e solo 1 partecipante assegnato alla lista di controllo era “guarito”.

A distanza di un anno fu effettuato il follow-up, e 6 partecipanti del gruppo in trattamento soddisfavano ancora i criteri per il Disturbo post-traumatico da stress, ma erano clinicamente migliorati.

Per quanto riguarda la rottura dei filamenti di DNA, i due gruppi non differivano in questa caratteristica.

Si è però osservata una riduzione significativa della rottura dei filamenti di DNA parallelamente a una riduzione dei sintomi del disturbo. Questo non si è però verificato nei soggetti assegnati alla lista di controllo.

Un ulteriore risultato importante è che, a distanza di un anno dalla fine del trattamento, la reversione della rottura del DNA non solo era rimasta stabile, ma ancora ancora più pronunciata rispetto ai valori del post-test dopo 4 mesi.

Nelle discussioni inerenti tutti i risultati raggiunti i ricercatori sottolineano di aver riscontrato sia in individui con Disturbo post-traumatico da stress che in soggetti esposti al trauma la presenza di un livello elevato e significativo di rottura dei filamenti di DNA, che determina, a sua volta, serie implicazioni per la salute fisica, in particolare, la carcinogenesi.

Infatti, oltre al disturbo post-traumatico da stress, la depressione, che spesso si presenta in comorbidità con tale disturbo, è risultata associata con un incremento dei danni ossidativi al DNA e collegata ad un possibile rischio di sviluppare il cancro.

Dopo l’esposizione a raggi X, gli individui esposti al trauma o con disturbo post-traumatico da stress presentavano elevati livelli esogeni che inducevano la rottura dei filamenti di DNA, e che la progressione della riparazione del DNA dopo 90 minuti mostrava un’interazione significativa tra Tempo e Gruppo: più è alta la rottura iniziale del DNA, più questo sembrerebbe connessa con un’accelerazione della riparazione del DNA, come evidenziato dall’esperimento di follow-up con i 4 giovani volontari sani.

Pertanto, questi dati indicano che la riparazione del DNA in quanto tale non è compromessa dallo stress traumatico, ma che specifici processi di riparazione del DNA potrebbero essere alterati.

La constatazione che la psicoterapia (in questo caso la Terapia di esposizione narrativa) è in grado di invertire l’aumento dei livelli endogeni di rottura di DNA nei soggetti con Disturbo post-traumatico da stress, riportandoli ad un livello normale, appare “intrigante”.

Diversi altri studi hanno già segnalato una riduzione sintomatologica del disturbo mediante questo specifico trattamento, tuttavia, l’impatto positivo della psicoterapia sui parametri molecolari, con un potenziale impatto a lungo termine sulla salute fisica, non è mai stato dimostrato prima.

Il presente studio ha quindi fornito e presentato una prova della reversibilità della rottura dei filamenti di DNA, un consolidato fattore di rischio per l’instabilità genomica e carcinogenesi, nelle cellule somatiche di individui con Disturbo post-traumatico da stress dopo una psicoterapia conclusasi con successo.

L’effetto della terapia sul danno al DNA non è mediata dalla riduzione dei sintomi in quanto tali, ma attiva probabilmente percorsi biologici che possono influenzare sia i sintomi che i danni al DNA.

Pertanto, la reversibilità della rottura del DNA in individui con Disturbo post-traumatico da stress, attraverso la psicoterapia indica chiaramente che esiste effettivamente una possibilità di ridurre non solo il peso psicologico della malattia mentale, ma anche gli effetti biologici a lungo termine e potenzialmente letali associati a tale disturbo.

In sintesi, i suddetti risultati hanno mostrato che l’esposizione a eventi di vita traumatici, soprattutto quando sufficientemente gravi da provocare una diagnosi di Disturbo post-traumatico da Stress, sono associati a danni al DNA.

Il meccanismo sottostante potrebbe quindi essere caratterizzato da un aumento della produzione endogena di specie reattive dell’ossigeno e conseguente stress ossidativo.

Se mantenuto per lunghi periodi di tempo, questo potrebbe rappresentare un rischio per patologie croniche e carcinogenesi.

Pertanto tale rischio elevato potrebbe essere invertito attraverso un intervento psicoterapeutico efficace.

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Traduzione e adattamento a cura della Dottoressa Giorgia Lauro

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